Là một chính trị gia thành công, Leonardo đang có một gia đình hạnh phúc với người vợ là Ana Milena và hai con. Tuy nhiên ông ấy là một người đầy tham vọng, nuôi khát khao phải trở thành tổng thống bằng mọi cách, điều đó vô tình khiến người vợ là Ana Milena bị áp lực và rơi vào bế tắc khi phải cố gắng giúp chồng đạt được mục đích. Khi quyết định quay lại trường đại học để cân bằng lại cuộc sống, Ana Milena đã thuê Paloma làm trợ lý riêng cho mình để lo liệu mọi công việc trong gia đình và chăm sóc Leonardo.

Cuộc đời Paloma chính thức lóe lên tia sáng khi cô may mắn được gặp và trở thành trợ lý của Leonardo, ứng cử viên Tổng thống của Columbia. Paloma sống với mẹ và anh em nơi làng chài và chán nản cuộc sống nghèo khó, cô quyết định một mình rời xa gia đình đến thành phố… Chính tại nơi này cô đã gặp gỡ và nảy sinh tình yêu với Mariano, một đạo diễn tài năng. Tuy nhiên, dù tình yêu xuất phát chân thành nhưng cũng không thể ngăn Paloma thực hiện tham vọng quyền lực, về ước mơ đứng trên cao và được mọi người ngưỡng mộ.

Để thực hiện ước mơ cô đã không ngần ngại từ bỏ tình yêu với Mariano, dùng mọi thủ đoạn có thể để tiếp cận và chiếm được trái tim của Leonardo. Nhờ sự xinh đẹp, tự tin và thông minh sẵn sàng làm mọi thứ để giúp Leonardo trở thành Tổng Thống, Paloma nhanh chóng chiếm được tình cảm của ông. Tuy nhiên, Leonardo không tưởng tượng được rằng đằng sau khuôn mặt thiên thần của Paloma là người phụ nữ đã âm mưu phá hoại gia đình và những người sẽ ủng hộ ông. Sau tất cả những hy sinh của mẹ, những đánh đổi của bản thân để vươn tới mơ ước đứng trên đỉnh cao danh vọng. Liệu Paloma có thể trụ vững ở vị trí này khi bản thân phát hiện ra càng ở đỉnh cao cô lại càng cô đơn.

Cái kết thỏa đáng nào sẽ xảy đến với người phụ nữ thủ đoạn này? Tất cả sẽ có trong 95 tập của bộ phim truyền hình Colombia Đệ nhất phu nhân, phát sóng 21h00 từ 25/04/2025 trên YouTV - ON Movies.